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Este anticuerpo previene los efectos a largo plazo de una lesión cerebral traumática


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Sufrió una lesión en la cabeza debido a un ccidente automovilístico. y años después de recuperarse, empieza a tener dificultades para dormir. Por otra parte aumenta su sensibilidad al ruido y las luces brillantes, y tiene dificultades para realizar algunas actividades diarias o desempeñar bien en su trabajo. Después de una lesión cerebral traumática muchas personas experimentan efectos secundarios graves durante meses o años como, por ejemplo, tener una gran sensibilidad al ruido y las luces brillantes, dificultad para realizar sus actividades diarias o su trabajo. Estos efectos a largo plazo pueden durar unos días o el resto de la vida de una persona. El problema es que actualmente no hay terapias para prevenir estas discapacidades, advierte Jeanne Paz, investigadora de los Institutos Gladstone. Su trabajo para comprender cómo la lesión cerebral traumática afecta al cerebro, especialmente a largo plazo, ha permitido identificar una molécula clave en estos procesos y demostrar, en colaboración con científicos de Annexon Biosciences, que un tratamiento con anticuerpos podría prevenir el desarrollo de estos efectos adversos. Sus primeros resultados se publican hoy en la revista Science. La molécula se localiza en una parte del cerebro llamada tálamo que juega un papel clave en los efectos secundarios de la lesión cerebral, como la interrupción del sueño, la actividad epiléptica y la inflamación. Las lesiones cerebrales traumáticas, que van desde una conmoción cerebral leve hasta una grave, pueden ser el resultado de una caída, una lesión deportiva, una herida de bala, un golpe en la cabeza, una explosión o violencia doméstica. Se estima que este tipo de lesiones afectan anualmente a 69 millones de personas en todo el mundo y constituyen una importante causa de muerte en niños y una de las principales causas de discapacidad en los adultos. C1q puede ser tanto buena como mala -señala Paz-. Queríamos encontrar una manera de prevenir el efecto perjudicial de esta molécula, pero sin afectar su función beneficiosa El equipo de Paz, también profesora en la Universidad UC San Francisco (EE.UU.), trataba de comprender cómo cambia el cerebro después de una lesión cerebral traumática y cómo dichos cambios pueden conducir a problemas crónicos, como epilepsia, interrupción del sueño y dificultad con el procesamiento sensorial. Para ello, Paz y su equipo registraron la actividad de diferentes células y circuitos en el cerebro de ratones después de una lesión cerebral. Los investigadores monitorizaron a los ratones de forma continua e inalámbrica, lo que significa que podían realizar sus actividades normales sin ser interrumpidos. «Recopilamos numerosos datos, desde el momento de la lesión y durante los siguientes meses» apunta Paz. Durante un traumatismo en la cabeza, la región del cerebro llamada corteza cerebral suele ser la más dañada, porque se encuentra directamente debajo del cráneo. Pero los investigadores descubrieron que otra región, el tálamo, estaba aún más alterada que la corteza. En particular, encontraron que una molécula llamada C1q estaba anormalmente elevada en el tálamo durante meses después de la lesión inicial, y estos altos niveles se asocian con inflamación, circuitos cerebrales disfuncionales y muerte de neuronas. «El tálamo parece particularmente vulnerable, incluso después de una lesión cerebral traumática leve», explica Stephanie Holden, primera autora del estudio. «Esto no significa que la corteza no se vea afectada, sino simplemente que podría tener las herramientas necesarias para recuperarse con el tiempo. Nuestros hallazgos sugieren que los niveles más altos de C1q en el tálamo podrían contribuir a varios efectos a largo plazo de la lesión cerebral». En colaboración con Eleonora Aronica, de la Universidad de Ámsterdam (Países Bajos), las investigadoras validaron sus hallazgos en tejidos cerebrales humanos obtenidos de autopsias, en las que encontraron altos niveles de la molécula C1q en el tálamo 8 días después de que las personas hubieran sufrido una lesión cerebral traumática. Jeanne Paz y Stephanie Holden – Michael Short / Gladstone Institutes Además, determinaron que el C1q en el tálamo probablemente provenía de la microglía, las células inmunitarias del cerebro. Se sabe que la molécula C1q, que forma parte de una vía inmunitaria, está implicada en el desarrollo del cerebro y las funciones cerebrales normales. Su acumulación en el cerebro también se ha estudiado en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos y se asocia, por ejemplo, con la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. «C1q puede ser tanto buena como mala -señala Paz-. Queríamos encontrar una manera de prevenir el efecto perjudicial de esta molécula, pero sin afectar su función beneficiosa». Por ello decidieron aprovechar la «fase latente» después de una lesión cerebral traumática, durante la cual ocurren cambios en el cerebro, pero antes de que aparezcan síntomas a largo plazo. Junto a Annexon Biosciences, compañía que fabrica un anticuerpo clínico que puede bloquear la actividad de la molécula C1q, trataron a los ratones que sufrieron una lesión cerebral con este anticuerpo. Sabemos qué dosis son seguras y efectivas en pacientes para bloquear C1q en el cerebro, y podríamos pasar directamente a estudios que mejoren los efectos crónicos después de una lesión cerebral traumática Al bloquear selectivamente C1q con el anticuerpo durante la fase latente, evitaron la inflamación crónica y la pérdida de neuronas en el tálamo. «Esto indica que C1q no debe bloquearse en el momento de la lesión, porque probablemente sea muy importante en esta etapa para proteger el cerebro y ayudar a prevenir la muerte celular -explica Holden-. Pero en momentos posteriores, puede reducir las respuestas inflamatorias dañinas». Además de la inflamación crónica, Paz y su equipo también descubrieron actividad cerebral anormal en los ratones con lesión cerebral traumática. Primero, hallaron interrupciones en los husos del sueño, que son ritmos cerebrales normales que ocurren durante el sueño, importantes para la consolidación de la memoria, entre otras cosas. Los científicos también encontraron picos epilépticos o fluctuaciones anormales en la actividad cerebral. Estos picos pueden alterar la cognición y el comportamiento normal, y también son indicativos de una mayor susceptibilidad a las convulsiones. Los científicos observaron que el tratamiento con anticuerpos anti-C1q no solo ayudó a restaurar los husos del sueño, sino que también evitó el desarrollo de actividades epilépticas. Los inhibidores anti-C1q de Annexon están diseñados para tratar múltiples trastornos autoinmunes y neurológicos, y ya se están testando en ensayos clínicos, incluso para un trastorno autoinmune conocido como síndrome de Guillain-Barré, donde se ha demostrado que el fármaco es seguro en humanos. «El hecho de que el fármaco ya se encuentre en ensayos clínicos puede acelerar el ritmo al que eventualmente se podría poner un tratamiento a disposición de los pacientes», afirma Ted Yednock, de Annexon. «Sabemos qué dosis son seguras y efectivas en pacientes para bloquear C1q en el cerebro, y podríamos pasar directamente a estudios que mejoren los efectos crónicos después de una lesión cerebral traumática».

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